Blog

Άρθρο από την Καθηγήτρια Κυπρούλα Χριστοδούλου – Διευθύντρια Τμήματος Νευρογενετικής Cyprus Institute of Neurology and Genetics

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (Spinal muscular atrophy-SMA) αποτελεί τη δεύτερη συχνότερη θανατηφόρα αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσο, μετά την κυστική ίνωση και θεωρείται μια από τις πιο συχνές αιτίες βρεφικής θνησιμότητας οφειλόμενη σε γενετικούς παράγοντες. Το κυριότερο χαρακτηριστικό της νόσου είναι ο εκφυλισμός των κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού που κλινικά παρουσιάζεται με συμμετρική μυϊκή αδυναμία και ατροφία, απουσία τενόντιων αντανακλαστικών και ελάττωση του μυϊκού τόνου. Προσβάλλονται τα νεογνά και τα μικρά παιδιά και σπανιότερα οι ενήλικες.

Γενετικά η SMA οφείλεται σε μεταλλαγές στο γονίδιο SMN1 (Survival Motor Neuron 1) στο χρωμόσωμα 5, το οποίο κωδικοποιεί την παραγωγή της πρωτεΐνης SMN (Survival Motor Neuron Protein) που είναι απαραίτητη για την επιβίωση των κινητικών νευρώνων. Η γενετική εξέταση για μεταλλαγές στο SMN1 είναι πολύπλοκη καθώς στην ίδια χρωμοσωμική περιοχή υπάρχει το γονίδιο SMN2 το οποίο διαφέρει από το SMN1 κατά ένα μόλις νουκλεοτίδιο στην κωδικοποιούσα περιοχή του εξονίου 7 (c.840C>T). Η διαφορά αυτή διαταράσσει την ωρίμανση του εξονίου 7 απενεργοποιώντας το 90% των μεταγραφικών προϊόντων (mRNAs) του SMN2, με αποτέλεσμα μόνο το 10% αυτών των mRNA να καταλήγουν στην παραγωγή λειτουργικής πρωτεΐνης SMN. Η συχνότερη μεταλλαγή στο SMN1 είναι η έλλειψη του εξονίου 7, ή η μετατροπή του σε SMN2 (c.840C>T), ενώ πιο σπάνια μπορεί να είναι μία σημειακή μεταλλαγή σε ένα από τα εξόνια του γονιδίου. Οι φορείς μεταλλαγών στο SMN1 είναι απόλυτα υγιή άτομα. Η νόσος εμφανίζεται όταν και τα δύο αντίγραφα του SMN1 φέρουν παθογόνες μεταλλαγές με αποτέλεσμα την κατά πολύ μειωμένη παραγωγή πρωτεΐνης SMN. Η μικρή παραγωγή πρωτεΐνης SMN από το γονίδιο SMN2 δεν μπορεί να αναπληρώσει τη λειτουργία της SMN αλλά όταν υπάρχουν περισσότερα αντίγραφα SMN2 οι συνέπειες της νόσου είναι ηπιότερες.

Με βάση τα πιο πάνω δεδομένα, έχουν αναπτυχθεί θεραπευτικές προσεγγίσεις για την SMA από το 2017 οι οποίες στοχεύουν στην αύξηση της παραγωγής της πρωτεΐνης SMN είτε α) μέσω της χορήγησης ειδικών αντινοηματικών νουκλεοτιδίων για την ενίσχυση της έκφρασης του γονιδίου SMN2¬ (Spinraza, nusinersen; Evrysdi, risdiplam), ή β) μέσω της αντικατάστασης του ελαττωματικού SMN1 γονιδίου με αντίστοιχο λειτουργικό αντίγραφο (Zolgensma, onasemnogene abeparvovec-xioi). Η χορήγηση της θεραπείας πρέπει να γίνει νωρίς ώστε να αποφευχθεί η μη αναστρέψιμη βλάβη των νευρώνων. Γι’ αυτό το λόγο οι πλείστες χώρες έχουν ήδη εισαγάγει προγράμματα νεογνικού ελέγχου για τον εντοπισμό των βρεφών που θα αναπτύξουν τη νόσο και την έγκαιρη χορήγηση της γονιδιακής θεραπείας.

Το Τμήμα Νευρογενετικής του Ινστιτούτου Νευρολογίας & Γενετικής Κύπρου (ΙΝΓΚ) προσφέρει γενετική εξέταση για την SMA από το 1996. Αρχικά μελέτησε τις οικογένειες με πάσχοντες για τη χαρτογράφηση των μεταλλαγών στον πληθυσμό μας. Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έχουν δημοσιευθεί σε έγκριτο επιστημονικό άρθρο το 2015 όπου καταγράφηκαν τα μέχρι τότε γενετικά δεδομένα της SMA στον κυπριακό πληθυσμό (Theodorou L. et al, 2015, DOI 10.1007/s10072-015-2263-5). Όλοι οι πάσχοντες έφεραν την έλλειψη του εξονίου 7 σε ομοζυγωτία. Το 2018 εντοπίστηκε το πρώτο περιστατικό με σημειακή μεταλλαγή σε συνδυασμό με την έλλειψη του εξονίου 7 στο δεύτερο αντίγραφο SMN1. Από τότε έχει εντοπιστεί και δεύτερο περιστατικό με μια καινούργια σημειακή μεταλλαγή σε συνδυασμό με την έλλειψη του εξονίου 7, το οποίο και έχει δημοσιευθεί σε έγκριτο επιστημονικό άρθρο το 2023 (Votsi C et al, 2023, DOI 10.3389/fneur.2023.1241195). To Τμήμα Νευρογενετικής του ΙΝΓΚ έχει προσφέρει διαγνωστικές και προγεννητικές εξετάσεις για την SMA σε περισσότερους από 420 συμπολίτες μας μέχρι σήμερα. Τα τελευταία 5 χρόνια έχουμε διαγνώσει γενετικά 14 νέα περιστατικά SMA, που αντιστοιχεί σε περίπου 2 έως 3 παιδιά ανά έτος. Μετά την εισαγωγή και την έγκριση από τον παγκόσμιο οργανισμό φαρμάκων θεραπευτικών προσεγγίσεων που είναι σωτήριες για τα νέα περιστατικά, έχουμε κάνει όλες τις απαραίτητες εσωτερικές διαδικασίες και είμαστε έτοιμοι να αναλάβουμε νεογνικό έλεγχο για την SMA σε συνεργασία με το Υπουργείο Υγείας.
Δείτε το άρθο εδώ:
https://www.cing.ac.cy/en/about-us/biomedical-sciences-/nd/newsletter-articles/jul24_art04